免疫疾患横断セミナーシリーズ第5回

免疫はわたしたちが病原体などの疫から免れるための重要な生体システムです。このシステムの適切な機能には自己と非自己の正確な区別(自己寛容)が大事です。リウマチ膠原病とは、自己寛容の破綻によって、皮膚、関節、肺、腎、神経などの全身臓器 (自己)が自らの免疫によって攻撃される疾患です。わたしが医師になった当時、本疾患の治療薬は無差別的な免疫の制御を図るステロイドのみでした。その後、基礎・臨床免疫学は劇的な進歩を遂げて、本疾患の病態におけるkey playerへの標的治療がベッドサイドで可能な時代となりました。その一方で、治療抵抗性などヘテロなヒト病態の存在も明らかとなり、いかにわれわれの自己寛容が巧妙なメカニズムで制御されているかを日々体感しつつ興味は尽きません。リウマチ膠原病の分子病態のお話を通して、明日の医学へつながる臨床免疫分野での研究の魅力がお伝えできたらと思います。

皮膚免疫は身体表面に位置し、外部からの脅威に対する特異的な免疫応答を示す複雑な機構を備えています。この領域の理解は、分子標的療法の進歩とともに飛躍的に進展しており、乾癬やアトピー性皮膚炎などの代表的な皮膚免疫疾患では、Th17細胞の応答異常や皮膚バリア機構の破綻が病態の中心であることが明らかになりました。同様に、膠原病領域では全身性エリテマトーデスにおいて皮膚免疫と多臓器病変の接点が浮かび上がり、全身性強皮症では病変部皮膚の解析から免疫異常と線維化の接点が明らかになり、新たな治療戦略が提案されています。本講演では、乾癬と全身性強皮症における最新の知見を臨床免疫学の観点から総括し、今後の治療戦略についても議論したいと思います。

1993年にクローン病に対して世界で初めて投与された抗TNFα抗体治療は、炎症性腸疾患（IBD）の内科治療の歴史を大きく変えた。たった一つのサイトカインに対する抗体が、これほど大きな効果を示した背景には、抗TNFα抗体治療が、単にTNFαのシグナル抑制効果だけではないことがわかっている。また、可溶性TNF受容体-IgG融合蛋白やCTLA4-Ig製剤が関節リウマチには有効だが、IBDには無効である、抗IL-6受容体抗体は、高安動脈炎には有効だが、一方で腸管穿孔のリスクによりIBDでは使用が難しい、そして抗CD20抗体や抗IL-17抗体はIBDの増悪と腸炎発症のリスクが高まることなどがわかっている。IBDは約30%の症例で関節炎などの腸管外合併症を認めが、本講演ではIBDと他臓器の自己免疫疾患におけるサイトカイン制御の有効性の２面性を考えることで見えてくる全身の免疫のしくみについて若手の先生たちと一緒に学び、臨床免疫学の魅力を共有したい。

近年の遺伝学的検査の急速な進歩により、先天性免疫異常症（IEI）の診療は大きく変化しました。適切な診断に基づく治療の選択が重要な一方で、責任遺伝子の同定を契機にIEI患者の約半数で臨床診断が修正され、約25%で治療方針が変更されるとも言われています。本症に対する遺伝学的検査は保険収載されており、更に2024年度からは『一部のIEIを対象とした拡大新生児スクリーニング検査』が国の実証事業として開始見込みです。単一遺伝子の異常により発症するIEIは、ヒトの宿主免疫における該当分子の役割を紐解くうえでも重要な知見をもたらします。セミナーを介して、診療と研究とが密接に繋がるIEI診療の魅力が伝わればと思います。

JAK阻害薬の基礎と臨床
関節炎を来す代表的な自己免疫疾患として関節リウマチと乾癬性関節炎があり、いずれもサイトカインを標的とした分子標的治療薬が奏効する。これらの標的薬はいずれも基礎的検討から臨床試験までのシームレスな研究の成果と言える。逆に臨床試験の結果やそれに付随した基礎的解析は、マウスモデルを中心とした免疫学からヒト免疫疾患の解明へと結びつく。このようなベンチとベッドのクロストークが臨床免疫学の核であり、我々が常に目指しているものである。先の２疾患においては、関節リウマチではTNF、IL-6が主な標的サイトカインであるのに対して、乾癬性関節炎ではTNF、IL-17、IL-12およびIL-23が標的となっており、その病態は同じ関節破壊を来す病気でも明らかに異なっている。本セミナーでは我々の検討とともにIL-23を中心にヒト免疫疾患におけるサイトカインの役割とその阻害を概説する。

免疫アレルギー疾患における皮膚の位置付けとアトピー性皮膚炎

皮膚は体の最も外側に位置する臓器であり、常に様々な刺激にさらされています。アトピー性皮膚炎は、アトピーマーチとして知られる一連のアレルギー反応の中で最も初期に表れる症状であり、皮膚の感作が後の食物アレルギーやその他の粘膜免疫反応にも影響を及ぼします。また、繰り返される炎症は皮膚に炎症の「記憶」を残し、アトピー性皮膚炎の慢性化につながります。本セミナーでは、皮膚のこのような位置付けと、アトピー性皮膚炎の発症メカニズム及びその長期にわたる影響に焦点を当て、免疫アレルギー疾患における皮膚の重要性について考察します。また、小児における重症アトピー性皮膚炎の治療選択肢は外用療法が中心でしたが、IL-4やIL-13などの病態形成に重要なサイトカインを標的とする新規治療薬の開発により、治療の選択肢が増えています。これらの新規治療薬による治療効果についても概説します。